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SysML解读2025年诺贝尔生理学或医学奖 v0.7

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[贾玲马斯克]SysML v2提前建模2026诺贝尔生理学或医学奖

本文的目的是展示SysML v2建模的应用，最近关注本体建模的读者可以阅读。

2026年诺贝尔生理学或医学奖授予卡尔·戴塞洛斯（Karl Deisseroth）、彼得·黑格曼（Peter Hegemann）和格奥尔格·纳格尔（Georg Nagel），表彰他们对光门控离子通道和光遗传学的发现[1]。本文以此为背景，用SysML v2[2]表达光遗传学调控神经元活动的主要机制。领域知识主要依据Piatkevich和Boyden的综述[3]，

这类光遗传学方法先使靶神经元表达微生物视紫红质，再用合适的光刺激调控其离子通道或离子泵的活动。视黄醛吸收光子后发生异构化，引起蛋白构象变化，进而改变跨膜离子转运并产生光电流。光电流的大小和时程受膜上功能性光敏蛋白的数量、光照参数、光敏蛋白动力学以及膜电位和离子梯度等因素影响。神经元最终的电学响应由这些光电流、细胞固有电学性质以及网络输入共同决定，其中膜电容、输入电阻和内源性离子通道的状态是重要因素[3]。

本文模型重点表达上述过程中的分子机制和单细胞响应，网络输入的具体结构与动态过程未展开。

本文的SysML v2模型由潘加宇完成并使用CATIAMagic MSOSA渲染。吕凤梅医生提供神经内科领域知识支持。模型中如果出现和领域知识冲突的地方，原因极有可能是潘加宇没有理解好领域知识并体现到模型中。

在阅读part def的结构时，读者如果对part的多重性有疑惑，烦请先跳过。part的多重性应该是多少，涉及到另一个part def真正表达的概念是什么，本文成文匆忙，有一些地方没有理清楚，暂时标为1。

为方便阅读，Action Flow（动作流）视图只显示控制流，隐藏项流（item flow）。Action Flow区域外侧的action def和参数类型帮助读者理解各动作的输入和输出，并猜测动作之间的项流。

例如，图11中，<dl> : DeliverLight和<ocp> : OpenCationPore之间存在控制流，而DeliverLight的输出和OpenCationPore的输入，特化了同一个item def OpticalPulse，可猜测这两个action之间可能存在OpticalPulse类型的项流。

这样的猜测并不严谨，而且仅限于同类型参数只有一个的情况。所有的flow在模型中都是显式声明的，对于以上猜测可能导致误解的情形，会在视图中显式展示flow。

1 表达与光递送

1.1 靶向表达系统的结构

图1以ExpressionSystem组织基因递送系统、靶神经元和神经元膜，并由系统执行EstablishPhotosensitivity。这个结构把“如何让细胞具备光敏性”与后续“怎样照光”分开，避免把视紫红质当作神经元天然具有的光敏元件。

图1 靶向表达系统的part def结构

1.2 建立靶神经元的光敏性

图2通过Action Flow（动作流）视图展开系统执行的动作：递送视蛋白基因，表达蛋白，折叠并转运，再与视黄醛结合形成功能性视紫红质。各动作放在实际承担这些功能的部件泳道中，显示从遗传信息到膜上光敏蛋白的功能依赖。

图2 建立靶神经元光敏性的动作流

1.3 光递送系统的结构

图3的OpticalDeliverySystem由光源、脑组织、视紫红质分子群和靶神经元构成，并执行OpticalDelivery。把脑组织单独列为一个部件，是因为光源的输出不能直接等同于细胞膜位置处的光刺激。

图3 光递送系统

1.4 光递送与神经元响应

图4沿四个泳道依次表达发光、组织传播、分子群光激活和神经元电活动变化。光源输出与组织传播后的结果的类型都是OpticalPulse（光脉冲）。

图4 光递送与神经元响应的动作流

2 分子结构与光循环

2.1 视紫红质单体的结构

图5把RhodopsinMonomer（视紫红质单体）分解为7个TransmembraneHelix（跨膜螺旋）和1个RetinalBindingSite（视黄醛结合位点）；结合位点持有一个Retinal（视黄醛）。图中使用part描述蛋白的结构组成，使用item描述结合的视黄醛，并让Retinal展现RetinalIsomerization状态机。

图5 微生物视紫红质单体结构

2.2 视黄醛异构化

图6用AllTrans与Cis13表达全反式状态和13-顺式状态，分别用photoExcitation和thermalReset触发光异构化与复位。

图6 视黄醛异构化相关状态机

2.3 ChR2的四状态光循环

图7使用C1代表暗适应关闭态，C2代表光适应关闭态；O1、O2两个开放态下具有不同电导。

图7 ChR2四状态光循环

2.4 盐菌视紫红质的光谱光循环

图8用Ground580及多个Intermediate状态表达盐菌视紫红质（halorhodopsin）光循环。数字对应基态或中间态的约略吸收峰，借此区分光化学过程中的不同状态。

图8 盐菌视紫红质的示例光谱光循环

2.5 氯离子泵的功能分解

图9从功能上展开ChloridePumpCycle（氯离子泵转运循环）：吸收光子，视黄醛异构化，改变离子结合位点，获取并转移氯离子，向胞内释放，最后恢复基态构象。

图9 氯离子泵转运循环的动作流

3 光电流如何改变神经元活动

3.1 阳离子通道兴奋系统的结构

图10将CationExcitationSystem（阳离子通道兴奋系统）分解为光源、去极化型阳离子通道、神经元膜和电压门控离子通道。其中dcc（DepolarizingCationChannel，去极化型阳离子通道）由MicrobialRhodopsin扮演。

图10 阳离子通道光遗传兴奋系统

3.2 从去极化到动作电位

图11从单一入口进入DeliverLight（递送光脉冲），再依次开启通道孔、传导阳离子并整合膜电流。

图11 阳离子通道兴奋的控制流

3.3 阴离子通道调节系统的结构

图12的AnionModulationSystem由光源、阴离子通道和神经元膜组成，执行动作AnionChannelModulation。其中ac（AnionChannel，阴离子通道）由MicrobialRhodopsin扮演。

图12 阴离子通道光遗传调节系统

3.4 氯电流、去极化与分流

图13依次递送光、开启阴离子通道、传导氯离子并整合膜电流，再比较氯反转电位ECl与场景初始膜电位Vm。

图13 阴离子通道调节的控制流

3.5 三种超极化机制的结构对比

图14将外向质子泵、内向氯离子泵和钾离子通道放在同一比较系统中。三者在所选条件下都可使膜超极化，但转运对象、方向和能量来源不同。

图14 光遗传抑制机制对比系统

3.6 选择转运机制并形成膜响应

图15展示：在递送光脉冲后，以effectorKind选择质子泵、氯泵或钾通道分支。选中的动作完成后，经merge汇合进入HyperpolarizeMembrane。

图15 不同转运机制介导抑制的控制流

4 响应时程与后效应

4.1 分子群光电流的时程

图16从DarkRecovered开始，照光后进入Rising，到达Peak，再在持续照光下进入Steady。Rising、Peak和Steady均能接受停光事件而进入DarkRecovering，短脉冲无须先经历完整稳态才可以结束。

图16 分子群光电流响应的状态机

4.2 氯离子负荷的停光后效应

图17选取内向氯泵造成足够氯负荷的场景：胞内氯浓度增加，GABA反转电位正移，继而可能增加停光后的兴奋性。

图17 氯离子负荷后效应的动作流

4.3 质子泵在突触前末梢的效应

图18展开另一条有条件的机制：质子排出改变局部pH，随后出现末梢钙响应和自发递质释放增加。

图18 质子泵末梢效应的动作流

4.4 持续去极化引起的放电阻滞

图19选取足够持续的阳离子通道激活场景：形成较高开放比例，维持去极化，使电压门控钠通道失活，最终在所考察时间窗内不能继续产生动作电位。

图19 去极化阻滞的动作流

参考文献

[1] NOBELPRIZE.ORG. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2026: press release[EB/OL]. (2026-10-05)[2026-10-06]. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2026/press-release/.

[2] OBJECT MANAGEMENT GROUP. OMG Systems Modeling Language (SysML), version 2.0, part 1: language specification: formal/2026-03-02[S/OL]. 2026-03[2026-10-06]. https://www.omg.org/spec/SysML/2.0/Language/PDF.

[3] PIATKEVICH K D, BOYDEN E S. Optogenetic control of neural activity: the biophysics of microbial rhodopsins in neuroscience[J]. Quarterly Reviews of Biophysics, 2024, 57: e1. DOI: 10.1017/S0033583523000033.