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1.引言

脊髓小脑共济失调3型是一种罕见的遗传（常染色体显性）神经退行性疾病，其特征为小脑共济失调、构音障碍、协调障碍和认知障碍。脊髓小脑共济失调3型是由ATXN3基因中CAG重复的异常扩增引起的。随后产生的ataxin-3蛋白在脊髓小脑共济失调3型中的积聚导致受影响区域的神经元损伤。涉及转基因小鼠模型的研究表明，突变型ataxin-3蛋白的积聚可损害血脑屏障，导致血管周围间隙扩大。因此，血管周围间隙扩大提示ataxin-3蛋白积聚，并可能在脊髓小脑共济失调3型进展中发挥重要作用。

血管周围间隙构成围绕穿支血管的两层软脑膜之间的间隙，并从蛛网膜下腔穿过脑组织。当脑脊液循环障碍且液体滞留在间隙内时，血管周围间隙会扩大。血管周围间隙负荷是指对血管周围间隙扩大的定量评估，包括间隙的数量和血管周围间隙内所含液体的体积。在亨廷顿病和阿尔茨海默病中，血管周围间隙负荷与更大的疾病严重程度相关。先前几项研究表明，血管周围间隙负荷可作为神经退行性疾病发病和进展的生物标志物。因此此研究假设血管周围间隙负荷在脊髓小脑共济失调3型患者中增加，与运动障碍相关，并在脊髓小脑共济失调3型进展中起关键作用。然而，关于脊髓小脑共济失调3型中血管周围间隙负荷的研究尚缺乏。

磁共振成像通常用于定位和量化血管周围间隙负荷。磁共振成像可以动态、可靠、无创地检测扩大的血管周围间隙。目前分析磁共振成像可见血管周围间隙的方法主要分为视觉评定量表和自动分割方法。视觉评定量表简单易行，但需要手动计数，耗时且缺乏精确性。相比之下，自动分割方法可以提高血管周围间隙评估的效率和准确性，并可精确计算血管周围间隙的形态学特征，包括体积、体积分数和平均横截面直径。

此研究采用自动分割结合手动质量检查的方法，提取了脊髓小脑共济失调3型患者和健康对照者的全脑血管周围间隙掩膜。此研究探讨了血管周围间隙负荷作为生物标志物的可靠性。此外，此研究旨在探索血管周围间隙负荷在脊髓小脑共济失调3型发展中的关联，并分析血管周围间隙对脊髓小脑共济失调3型进展的具体影响机制。

材料与方法

受试者

所有受试者于2017年5月至2019年3月期间在陆军医科大学第一附属医院入组。脊髓小脑共济失调3型参与者的纳入标准为：经基因确诊、年龄超过18岁、右利手且无磁共振成像禁忌症。排除标准为：其他遗传病、年龄小于18岁、非右利手、神经或精神疾病、磁共振成像禁忌症或磁共振成像图像不合格(n = 3)。健康对照者的纳入标准为：年龄超过18岁、右利手、无磁共振成像禁忌症以及能够提供知情同意书。排除标准为：年龄小于18岁、非右利手、神经或精神疾病、磁共振成像禁忌症或磁共振成像图像不合格。

每位参与者在陆军医科大学第一附属医院提供了知情同意书。此项研究获得了该医院机构审查委员会的批准。该研究的临床试验注册号为ChiCTR1800019901。

临床评估

此研究使用共济失调评估与评定量表(SARA) 和国际共济失调评定量表（ICARS）评估脊髓小脑共济失调3型患者的共济失调症状严重程度。所有参与者均接受神经心理学评估。使用蒙特利尔认知评估量表评估整体认知功能，使用快速言语检索评分评估言语流畅性，使用数字广度测验测试评估工作记忆。

磁共振成像

在此研究中，使用3.0T MAGNETOM Trio扫描仪进行磁共振成像扫描。受试者在磁共振成像扫描期间仰卧位闭眼，并被指示保持清醒。此外，使用泡沫垫减少头部运动。成像覆盖从头顶到枕骨大孔的区域。扫描参数如下：

矢状位 T1 加权图像：重复时间 = 1900 ms，回波时间 = 2.52 ms，反转时间 = 900 ms，回波链长度 = 1，翻转角 = 9°，层厚 = 1 mm，矩阵 = 256×256，体素大小 = 1×1×1 mm，层数 = 176.

轴位 T2 加权图像：重复时间 = 4490 ms，回波时间 = 113 ms，反转时间 = 720 ms，回波链长度 = 35，翻转角 = 140°，层厚 = 5 mm，矩阵= 220×220，层数 = 20.

图像处理

图像预处理包括以下几个步骤：

1. 对T1WI和T2WI均应用N4偏置场校正，以去除磁场的不均匀性。

2. 对灰度值进行标准化，通过将强度裁剪在0.1-99.9%范围内，将灰度强度值归一化至[-1,1]区间。

3. 利用嵌入联影智能人工智能研究门户的深度学习模型去除T1WI中的颅骨，并根据Desikan-Killiany图谱将全脑分割为109个感兴趣区。然后将这些区域合并为15个脑亚区，详见补充表1，包括双侧额叶、顶叶、枕叶、颞叶、基底节、小脑和丘脑，以及脑干。

4. 基于T2WI自动勾画血管周围间隙，并在uRP平台中使用内置的2D VB-Net模型获得相应的掩膜。该VB-Net对血管周围间隙的平均Dice相似系数大于0.90。血管周围间隙分割的召回率和精确率均超过0.92。

5. 上述人工智能生成的掩膜由两名经验丰富的放射科医生进行审阅和修订。

6. 使用配准算法对T1WI和T2WI图像进行共配准，并将T1WI空间的分割掩膜转换到T2WI空间。

7. 量化每个脑亚区的血管周围间隙数量、体积和密度。血管周围间隙密度通过计算在MNI-152脑模板每个体素2 mm半径内追踪到的血管周围间隙点的平均数量来确定，这些点通过管状追踪算法获得。

统计分析

采用均值（标准差）表示正态分布的连续数据，采用中位数（四分位距）表示非正态分布的数据。总结分类变量的频率，并使用卡方检验检验组间差异。采用非参数Mann-Whitney U检验评估脊髓小脑共济失调3型组与健康对照组之间血管周围间隙数量和体积的差异。在调整性别、年龄和总白质体积等影响血管周围间隙负荷的因素后，进行回归分析以探讨脊髓小脑共济失调3型患者显著脑区血管周围间隙负荷与其临床评定量表之间的相关性。统计分析使用R统计软件和SPSS软件进行。最后，使用GraphPad Prism软件生成图表。P值小于0.05被认为具有统计学显著性。

在脑海科技云平台中，内置了深部核团亚区分割、血管周围间隙分析，支持用户批量处理数据，并确保每一步参数设置都有据可查。此外，平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息，极大提升了研究的透明度和可复现性。感兴趣可联系咨询以及预约产品演示。

结果

一般临床特征

三名脊髓小脑共济失调3型患者因磁共振成像图像不合格被排除，其中两名因头部运动过多，一名因图像质量差。最终，43名脊髓小脑共济失调3型患者和43名健康对照者被纳入分析。两组在年龄或性别方面无显著差异。然而，脊髓小脑共济失调3型患者的MoCA（P < 0.001）、RVR（P < 0.001）和DST（P < 0.001）评分均显著低于健康对照者。

VB-Net对血管周围间隙的分割性能

自动分割后，对结果进行了人工复核，86例中有6例进行了人工修改，占6.9%。补充图1展示了来自健康对照样本和脊髓小脑共济失调3型样本的代表性血管周围间隙分割结果。

两组之间血管周围间隙负荷的比较

此研究发现，脊髓小脑共济失调3型患者脑内血管周围间隙负荷显著高于健康对照组（P < 0.001）（图3）。在脊髓小脑共济失调3型患者中，与健康对照组相比，在半卵圆中心（P < 0.001）和基底节（P < 0.001）观察到更高的血管周围间隙密度，而两个半球之间的血管周围间隙密度无显著差异（P = 0.812）（图4）。

与健康对照组相比，脊髓小脑共济失调3型患者多个脑区的血管周围间隙数量显著更高。这些区域包括左侧颞叶（P = 0.001）、右侧颞叶（P = 0.002）、右侧顶叶（P = 0.010）、左侧基底节（P = 0.002）、右侧基底节（P = 0.005）、右侧小脑（P = 0.026）和脑干（P = 0.012）（图5）。

此研究表明，脊髓小脑共济失调3型患者在广泛脑区的血管周围间隙体积显著高于健康对照组。这些区域包括左侧额叶（P = 0.006）、右侧额叶（P = 0.036）、左侧颞叶（P < 0.001）、右侧颞叶（P < 0.005）、左侧顶叶（P = 0.018）、右侧顶叶（P = 0.004）、左侧基底节（P < 0.001）、右侧基底节（P = 0.001）、右侧小脑（P = 0.026）和脑干（P = 0.008）（图6）。

血管周围间隙负荷与临床评估量表评分的相关性分析

在血管周围间隙负荷与共济失调评定量表评分的相关性分析中，共济失调评估与评定量表评分与左侧顶叶的血管周围间隙体积（r = 0.416, P = 0.008）、右侧小脑的血管周围间隙体积（r = 0.380, P = 0.016）以及右侧小脑的血管周围间隙数量（r = 0.416, P = 0.008）呈正相关。类似地，国际共济失调评定量表与左侧顶叶的血管周围间隙体积（r = 0.378, P = 0.016）、右侧小脑的血管周围间隙体积（r = 0.366, P = 0.020）以及右侧小脑的血管周围间隙数量（r = 0.397, P = 0.011）呈正相关（图7）。

血管周围间隙负荷与认知相关评估量表评分的相关性分析显示，MoCA评分与全脑的血管周围间隙数量（r = 0.315, P = 0.048）、右侧颞叶的血管周围间隙数量（r = 0.382, P = 0.015）以及右侧颞叶的血管周围间隙体积（r = 0.348, P = 0.028）呈正相关。此外，RAR评分与右侧基底节的血管周围间隙体积（r = 0.317, P = 0.046）、脑干的血管周围间隙体积（r = 0.364, P = 0.021）以及脑干的血管周围间隙数量（r = 0.375, P = 0.017）呈正相关。最后，DST评分与全脑的血管周围间隙数量（r = 0.328, P = 0.039）以及右侧基底节的血管周围间隙数量（r = 0.341, P = 0.031）呈正相关（图7）。

病程与左侧顶叶的血管周围间隙体积（r = 0.344, P = 0.030）以及左侧基底节的血管周围间隙数量（r = 0.329, P = 0.038）呈正相关。发病年龄对脊髓小脑共济失调3型患者的血管周围间隙体积或数量无显著影响（图7）。

讨论

此研究使用3T磁共振成像扫描和自动分割方法，定量分析了脊髓小脑共济失调3型患者和健康对照者的血管周围间隙负荷。此研究探讨了不同脑区血管周围间隙负荷与脊髓小脑共济失调3型患者临床评定量表评分之间的关联。主要发现如下：(i) 脊髓小脑共济失调3型患者的血管周围间隙负荷显著高于健康对照者；(ii) 所有受试者的血管周围间隙高密度区主要位于皮质下白质和基底节；(iii) 两组间血管周围间隙负荷的显著差异主要位于双侧额叶、颞叶和顶叶、基底节、脑干和右侧小脑；(iv) 脊髓小脑共济失调3型患者的共济失调评估与评定量表和国际共济失调评定量表评分与右侧小脑和左侧顶叶的血管周围间隙负荷呈正相关；(v) 脊髓小脑共济失调3型患者的认知功能评估量表评分与血管周围间隙负荷呈正相关，并在不同脑区发现多种相关性。与此研究的假设一致，脊髓小脑共济失调3型患者的血管周围间隙负荷增加，并与严重疾病相关。

在此研究中，脊髓小脑共济失调3型患者的血管周围间隙负荷高于健康个体。这一发现与其他神经退行性疾病（如亨廷顿病和阿尔茨海默病）患者血管周围间隙负荷的既往研究结果一致。脊髓小脑共济失调3型患者的血管周围间隙负荷可能与其独特的病理形成机制有关。研究表明，血管周围间隙负荷增加可能诱导代谢废物积聚、β-淀粉样蛋白斑块形成以及脑内异常蛋白聚集。因此，脊髓小脑共济失调3型患者血管周围间隙负荷增加可能加剧ataxin-3蛋白积聚，损害血脑屏障并破坏动态脑脊液循环。相反，异常的ataxin-3蛋白聚集、神经元坏死诱导的局部炎症反应以及脑脊液循环障碍导致脊髓小脑共济失调3型患者的血管周围间隙扩张。因此，脊髓小脑共济失调3型患者较高的血管周围间隙负荷可能导致随着疾病进展ataxin-3蛋白显著积聚。

在脊髓小脑共济失调3型患者中，血管周围间隙负荷最高区域和密度主要位于顶叶白质和基底节。血管周围间隙出现在白质区的概率高于灰质区。磁共振成像可见的血管周围间隙大多分布于含有白质的区域，如基底节和半卵圆中心。血管周围间隙负荷较高的区域与脊髓小脑共济失调3型患者脑、基底节、小脑和脑干的广泛萎缩一致。然而，此研究发现脑干和右侧小脑区域显著增加的血管周围间隙负荷具有较低的血管周围间隙密度。这一发现进一步表明血管周围间隙负荷在脊髓小脑共济失调3型患者中具有重要意义。有趣的是，此研究的结果显示，脊髓小脑共济失调3型患者血管周围间隙体积的变化比数量的变化更重要，这与先前对多发性硬化症的研究一致。此外，这一发现表明，在某些脑区，血管周围间隙体积可能是比数量更敏感的指标，可以更早或更有效地发生变化。

此研究的结果显示，脊髓小脑共济失调3型患者的运动功能障碍与左侧顶叶和右侧小脑血管周围间隙负荷增加之间存在显著相关性。研究表明，不同脑区的血管周围间隙负荷与神经退行性疾病不同形式的功能障碍相关。小脑和顶叶与运动功能相关，左侧顶叶有助于控制运动和准备运动效应器，小脑是一个复杂的结构，通过接收来自大脑的信号来协调运动，以确保精确的运动执行。随着血管周围间隙负荷的增加，左侧顶叶和右侧小脑的神经元可能受损，导致信号传输受阻或神经网络断开。这种神经元之间的通信障碍可能破坏运动指令的正确传输，影响患者运动协调性。此外，右利手的脊髓小脑共济失调3型患者可能在其优势大脑半球表现出偏侧化，这种偏侧化可能加剧病情。具体而言，左侧顶叶和右侧小脑在处理特定运动任务中起关键作用，表明这些区域的偏侧化可能对脊髓小脑共济失调3型症状产生显著影响。

半卵圆中心较高的血管周围间隙负荷与记忆力恶化相关，而基底节较高的血管周围间隙负荷与阿尔茨海默病患者认知功能下降相关。此研究的结果显示，脊髓小脑共济失调3型患者认知功能与右侧颞叶、右侧基底节和脑干的血管周围间隙负荷呈正相关。这一发现与先前研究表明更显著的血管周围间隙负荷与更严重的认知障碍相关相矛盾。血管周围间隙负荷增加可能意味着脑废物清除能力下降，可能对认知功能产生不利影响。此外，认知受多种因素影响，包括白质高信号、血管周围间隙、脑微出血和腔隙性梗死。更全面地考虑影响因素对于得出准确和符合逻辑的结论可能至关重要。

此项研究存在一些局限性。首先，样本量小无法基于疾病严重程度对脊髓小脑共济失调3型患者进行分层分析；未来的研究应具有更大的样本量。其次，此研究的横断面设计无法评估个体血管周围间隙负荷随时间的纵向变化。未来在此队列中纳入纵向数据将有助于更好地理解这种现象在不同个体中的发展。第三，此研究成像方案中使用厚层可能会遗漏血管周围间隙统计信息，可能导致对血管周围间隙连续性和形态的错误表征。这一限制源于需要平衡成像质量与患者耐受性和临床可行性。未来的研究应致力于纳入更高分辨率、更薄层的成像，以更准确地表征血管周围间隙连续性并解决这一方法学限制。最后，此研究仅证明了血管周围间隙负荷与脊髓小脑共济失调3型临床评定量表评分之间的相关性分析，并未通过探讨潜在机制来验证此研究的假设。未来应进行一项专注于基础研究的研究，以探讨血管周围间隙负荷如何导致共济失调进展。

这是第一项评估脊髓小脑共济失调3型患者血管周围间隙负荷的研究。此研究应用自动分割方法定量分析了脊髓小脑共济失调3型患者的血管周围间隙负荷，并探讨了这种血管周围间隙负荷与临床特征之间的相关性。此研究显示，脊髓小脑共济失调3型患者的血管周围间隙负荷显著高于健康对照者，且血管周围间隙负荷与脊髓小脑共济失调3型患者的运动和认知功能障碍相关。此研究的结果证实了血管周围间隙负荷在脊髓小脑共济失调3型过程中的关键作用，提出了用于疾病监测的新型影像生物标志物，并为未来的治疗奠定了潜在的理论基础。

解读：脑海科技

参考文献

Huang, Y., Zhen, Z., Deng, L., Ou, P., Shi, L., Shi, F., Hua, R., Wu, J., Chen, W., Wen, R., Wang, J., & Liu, C. (2025). Beyond the cerebellum: perivascular space burden in spinocerebellar ataxia type 3 extends to multiple brain regions. Brain communications, 7(2), fcaf118. https://doi.org/10.1093/braincomms/fcaf118