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表皮生长因子受体外显子20插入突变是非小细胞肺癌中一个特殊且棘手的亚型，约占全部EGFR突变的4%至10%。与对靶向治疗敏感的19外显子缺失和21外显子L858R突变不同，外显子20插入突变改变了EGFR激酶域的ATP结合口袋结构，使得传统的EGFR酪氨酸激酶抑制剂难以有效结合。在2021年之前，这部分患者的一线治疗与无驱动基因患者无异，以铂类化疗为主，疗效有限，中位无进展生存期通常不足7个月。更残酷的是，化疗进展后，患者几乎没有有效的后续治疗选择。2021年9月15日，美国FDA加速批准了武田公司研发的莫博替尼，商品名Exkivity，通用名Mobocertinib，为这部分患者带来了首个专门针对外显子20插入突变的口服靶向药物。

莫博替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，专门设计用于选择性靶向EGFR外显子20插入突变。与野生型EGFR相比，莫博替尼对携带外显子20插入突变的EGFR具有更高的亲和力，能够在较低浓度下抑制突变受体的活性，同时减少对正常EGFR的抑制，从而降低皮疹和腹泻等常见不良反应。在细胞实验中，莫博替尼对不同外显子20插入突变变体的抑制浓度仅为野生型的1.5至10倍，显示出良好的选择性。

FDA加速批准莫博替尼的依据是1/2期临床试验数据。该研究纳入了114名既往接受过含铂化疗、携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。结果显示，独立评审委员会评估的客观缓解率达到28%，中位缓解持续时间为15.8个月，中位无进展生存期为7.3个月，中位总生存期为20.2个月。对于一群化疗失败、几乎无药可用的患者来说，28%的缓解率和20.2个月的中位总生存期，意味着超过四分之一的患者肿瘤出现了明确缩小，意味着生存期从化疗时代的不足1年延长到接近2年。2023年1月，莫博替尼获得中国国家药品监督管理局批准，成为中国首个也是当时唯一一个用于该适应症的药物。

莫博替尼的推荐剂量为160毫克每日一次口服。最常见的不良反应是腹泻，发生率约92%，其中3级及以上腹泻约占20%。皮疹、甲沟炎和食欲下降也较为常见。这些不良反应虽然发生率较高，但多数可通过支持治疗和剂量调整得到控制。

作为同类首创的口服酪氨酸激酶抑制剂，莫博替尼的历史意义在于它首次证明了EGFR外显子20插入突变是可以被小分子药物精准靶向的。虽然其后续命运充满波折，但它在2021年打开的这扇门，为后续舒沃替尼等药物的开发和获批奠定了基础。对于一位化疗失败、基因检测发现外显子20插入突变的肺癌患者来说，莫博替尼在2021年带来的28%缓解率，意味着精准医学终于覆盖到了这一长期被忽视的突变类型，意味着即使在最艰难的时刻，创新的脚步从未停止。