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摘要：传统Caco-2模型长期应用于药物吸收与ADME研究，但由于其生理相关性有限，在药物转运、代谢酶表达、粘液分泌以及药物相互作用研究方面存在一定局限。Altis Biosystems开发的RepliGut人源肠道体外模型基于人源干细胞构建，可形成具有高TEER屏障功能的成熟极化肠上皮单层，并具备更接近人体肠道的代谢酶与转运蛋白表达谱。本文围绕RepliGut Planar kit的人源肠道模型结构、技术优势、ADME应用价值以及肠-肝微生理系统（MPS）联用研究展开介绍，并分析其在药物吸收、毒性评价、宿主-微生物互作及临床前研究中的应用潜力。

关键词：RepliGut、人源肠道模型、Caco-2替代模型、ADME研究、肠-肝MPS、器官芯片、药物吸收、药物代谢、Altis Biosystems、临床前药物评价

一、为什么传统Caco-2模型越来越难满足现代ADME研究需求？

在药物研发过程中，肠道不仅是口服药物吸收的重要场所，同时也是药物首过代谢的重要器官。因此，建立能够真实模拟人体肠道结构与功能的体外模型，对于药物吸收、代谢、转运以及毒性研究具有非常重要的意义。

长期以来，Caco-2模型一直是体外肠道研究的经典体系。但随着药物研发逐渐向复杂化、生理相关性以及精准预测方向发展，研究人员发现传统Caco-2模型在多个方面存在局限。

例如，Caco-2来源于肿瘤细胞系，其代谢酶表达水平、转运蛋白活性以及粘液分泌能力，与真实人体肠道之间存在明显差异。此外，部分关键核受体通路响应能力不足，也会影响药物相互作用（DDI）研究结果。

尤其在现代ADME研究中，研究人员越来越关注：

• 更真实的人体肠道屏障功能
• 更接近人体的代谢酶表达
• 药物转运与外排机制
• 肠-肝联合代谢过程
• 微生物与肠道互作研究

因此，人源化、高生理相关性的肠道模型逐渐成为新的研究趋势。

二、Altis Biosystems与RepliGut人源肠道模型简介

Altis Biosystems成立于2015年，总部位于美国北卡罗来纳州，长期专注于人源体外模型开发，主要面向临床前药物研发、ADME评价以及器官芯片研究方向。

其核心产品RepliGut系列模型基于人源干细胞构建，能够在体外形成具有成熟分化特征的人源肠道上皮结构，用于替代传统Caco-2模型。

与传统细胞系相比，RepliGut模型能够更真实模拟人体肠道生理状态，因此近年来逐渐被应用于：

• 药物吸收研究
• 药物代谢研究
• 肠道屏障评价
• DDI研究
• 微生物互作研究
• 肠道疾病模型构建

关于RepliGut相关技术资料，也可以参考：

https://www.mine-bio.com/altis-blog/altis-repliGut-blog01.shtml?utm_source=csdn&utm_medium=referral&utm_campaign=altis_article

三、RepliGut Planar kit的人源肠道模型结构特点

RepliGut Planar kit是一种基于人源肠道干细胞建立的一站式肠道体外模型系统，包含细胞、培养板以及专用培养基，可直接用于经典Transwell实验体系。

该模型能够在约7-8天内形成成熟极化肠上皮单层，并建立具有高TEER值的紧密屏障结构，从而模拟真实人体肠道的吸收与屏障功能。

系统采用：

• 多孔膜结构
• 仿生支架
• 双向储液池设计

能够同时支持：

• 药物吸收研究
• 转运研究
• 代谢研究
• 双向通透性实验

此外，RepliGut还支持不同肠道区域来源细胞，包括：

• 十二指肠
• 空肠
• 回肠
• 升结肠
• 横结肠
• 降结肠

因此可以针对不同肠段建立更具有区域特异性的研究体系。

图1.Altis RepliGut Planar kit示意图（成熟极化单层+高TEER屏障+双向储液池设计）

四、RepliGut相比Caco-2有哪些关键优势？

随着越来越多研究关注体外模型与人体真实情况之间的相关性，RepliGut的人源化特征成为其核心优势之一。

首先，在实验流程方面，RepliGut能够兼容传统Caco-2工作流，因此研究人员无需大幅调整现有实验体系即可完成模型替换。

其次，在代谢功能方面，RepliGut模型的Ⅰ相与Ⅱ相代谢能力明显更接近人体肠道，尤其在：

• CYP3A4
• CYP2C19
• UGT1A1

等关键代谢酶表达方面，表现优于传统Caco-2模型。

此外，RepliGut模型还能够维持：

• P-gp外排转运体活性
• BCRP转运功能
• PXR/RXR通路响应

因此可用于药物相互作用（DDI）研究以及诱导实验。

更重要的是，该模型能够形成连续粘液层，而这一特征通常无法在传统Caco-2体系中观察到。

这些特征使其在：

• 药物吸收预测
• 生物利用度研究
• 转运机制分析
• 肠道屏障研究

等方向具有更高应用价值。

五、RepliGut在人源肠道ADME研究中的应用

目前，RepliGut已经被用于多个ADME与临床前研究场景。

在药物吸收研究中，其高TEER屏障结构能够更真实模拟人体肠道屏障功能，因此可用于评估：

• 化合物通透性
• 被动扩散能力
• 主动转运机制
• 外排转运影响

在药物代谢研究中，由于其保留了更完整的人体代谢酶体系，因此能够更准确预测口服药物首过代谢。

此外，在胃肠道毒性评价方面，研究人员也可通过监测屏障完整性变化，分析药物对肠道屏障的影响。

近年来，该模型还被广泛用于：

• 炎症性肠病（IBD）研究
• 宿主-微生物互作研究
• 肠道激素分泌研究
• GLP-1相关研究

等方向。

六、肠-肝MPS联用：更接近人体口服药物代谢过程

除了单独肠道模型外，Altis还与CN Bio合作开发了肠-肝微生理系统（MPS）。

该系统通过流体连接肠道与肝脏隔室，从而模拟真实人体中的：

• 药物吸收
• 首过代谢
• 肠肝循环

过程。

研究结果显示，在部分药物研究中，该系统相比传统模型具有更高预测准确性。

例如：

替莫卡普利研究

系统能够正确反映药物在肠道中的水解稳定性，而传统Caco-2模型则高估了其清除率。

咪达唑仑研究

肠-肝MPS系统得到的口服生物利用度预测结果，与人体临床数据更加接近。

这说明，多器官联用体系在现代临床前药物研究中具有非常重要的发展潜力。

图2.CNBio肝肠微生理系统（MPS）示意图（肠道与肝脏隔室通过流体连接，模拟口服给药与首过代谢）

七、人源肠道模型正在推动NAMs与器官芯片研究发展

近年来，随着NAMs（New Approach Methodologies）概念不断发展，越来越多研究机构开始关注：

• 人源化模型
• 器官芯片
• 微生理系统（MPS）
• 动物替代研究

而RepliGut这类高生理相关性的人源肠道模型，也正在成为器官芯片领域的重要组成部分。

相比传统动物模型，人源体外模型能够：

• 降低物种差异影响
• 提高人体预测相关性
• 提升药物研发效率
• 降低后期临床失败风险

因此，在未来药物研发、精准医学以及复杂疾病研究中，人源肠道模型预计将发挥越来越重要的作用。

八、总结

传统Caco-2模型虽然在过去几十年中广泛应用于药物吸收研究，但随着现代药物研发对生理相关性要求不断提高，其局限性逐渐显现。

Altis Biosystems开发的RepliGut人源肠道模型基于人源干细胞构建，能够形成具有高TEER屏障功能、完整转运体系以及更真实代谢酶表达的人源肠道结构。

此外，RepliGut不仅可用于经典ADME研究，还能够与肝脏MPS联用，用于更加复杂的肠-肝联合代谢研究。

随着器官芯片与NAMs技术持续发展，这类高生理相关性的人源肠道模型有望在未来临床前药物评价、药物筛选以及精准医学研究中发挥更大价值。

关于技术资料来源

本文基于Altis Biosystems、人源肠道体外模型等公开资料曼博生物整理，用于科研与技术交流。